欲しい市場のポジションを獲得するため市場性を考慮した試験計画のコツ 1節 ＴＰＰ/ＴＰＣを落としこんだ臨床開発計画とＧｏ/Ｎｏ Ｇｏに係る変更管理 1. 臨床開発計画におけるターゲット・プロダクト・プロファイルの役割 2. TPPの種類と意義 3. TPPを組込んだ臨床開発計画の典型的な課題例 4. 納得性の高い臨床開発計画作成のための工夫 5. Go/ No Goに係わる効果的な変更管理 6. 臨床開発の効果的な変更管理のためのエマージングプラクティス 6.1 プロジェクトマネジメントオフィス(PMO)の編成と配置 6.2 メディカル・アフェアの関与 2節 臨床ガイドラインの推奨(recommended drug)をめざした戦略 1. 開発戦略と一体化したマーケティング戦略 1.1 めざすガイドラインの推奨とその根拠になる試験 1.2 製造販売後臨床試験の構想 1.3 マーケティング戦略に協力を要請するKOL 1.4 開発計画書のスタイル 2. ガイドラインに推奨される薬剤をめざして 2.1 前提条件 2.2 エビデンスレベルと推奨グレード 2.3 ガイドライン推奨の目標設定 2.4 利益相反 3節 患者ＱＯＬと効果測定を考慮した臨床試験デザイン 1. はじめに 　 2. QOL測定ツールとその検定 2.1 QOL調査票 2.2 QOL調査票の検定 3. QOL調査票による臨床研究の手法 3.1 QOL研究の問題点 3.2 QOL研究が適切な臨床試験とサンプル・サイズ 3.3 QOL調査票ｓ 3.4 QOL調査票のタイプと配布時期 3.5 採点法 3.6 QOL調査の統計解析法 4. 患者QOLとその効果判定を考慮した臨床試験デザイン設定 4節 製造販売後臨床試験のプランニング 1. 製造販売後調査等における臨床試験の実施 1.1 GPSPによる製造販売後の使用成績調査と臨床試験 1.2 製造販売後調査等ガイドライン 2. 製造販売後臨床試験の実施体制 2.1 実施準備 2.2 実施管理 3. 製造販売後臨床試験の実施 3.1 製造販売後臨床試験の関連法規 3.2 再審査期間中の臨床試験 3.3 再評価のための臨床試験の実施 3.4 提案できる臨床試験 4. 試験結果の活用 4.1 提供方法 4.2 安全性定期報告 4.3 プロモーション情報としての活用 　 　統計から考える適切な結果を出すため臨床試験計画 1節 実践的な症例数の設定法 1. 症例数設定の必要性 2. 症例数算出の基礎理論 2.1 有意差検定とは？ 2.2 検出力 2.3 分布のパーセント点 3. 症例数算出のための実践的手順 4. 個々の検定方法に対する症例数算出の方法 4.1 zt−検定(平均値の差の検定)における症例数算出方法 4.2 カイ2乗検定(2群間の割合の差の検定)における症例数算出方法 4.3 Mann‐Whitney U‐検定(Wilcoxonの順位和検定) 4.4 その他の検定手法に対する症例数算出 2節 統計解析手法と適切な評価群、統計手法の設定 1. 測定尺度の種類 2. 測定尺度に基づく評価項目の分類 2.1 連続型の評価項目 2.2 2値分類型の評価項目 2.3 順序分類型の評価項目 2.4 時間-イベント型の評価項目 3. 適切な試験群の構成 3.1 対照の必要性 3.2 ランダム化 3.3 盲検化 4. 仮説検定の考え方 4.1 2種類の過誤の確率 4.2 有意水準，p値と検定統計量 5. 統計解析手法の選択 6. 信頼区間 3節 Adaptive designと効率的な試験デザインの設定 1. Adaptive design試験の計画 2. 症例数再設定 2.1 症例数再設定のタイミング 2.2 治療効果の大きさやばらつきの推定 2.3 症例数再設定の方法と選択 3. アダプティブ・ランダム化法 4. アダプティブ用量探索試験 5. Drop the loser design 6. シームレス第�U/�V相試験 6.1 代表的なシームレス第�U/�V相試験デザイン 6.2 COPD治療薬のシームレス第�U/�V相試験の例 4節 中間解析とＰＭＤＡの事前合意 　 1. Group Sequential Designs 1.1 中間解析の回数 1.2 中間解析のタイミング 2. 中間解析の統計学的な基礎 2.1 中間解析に伴う多重性の問題 2.2 中間解析における過誤の確率の制御 2.3 中間解析に伴うバイアスとその制御 3. 中間解析の計画とPMDAへの事前相談 4. 中間解析の方法 4.1 Pocock法 4.2 O'Brien-Fleming法 4.3 Lan-DeMets法 5. 試験実施上の問題 6. 独立データモニタリング委員会 5節 盲検化と無作為化を工夫した試験デザイン 1. 盲検化 1.1 割付表 1.2 被験者登録 1.3 治験薬 1.4 検体 2. 非盲検の無作為化 2.1 割付表 2.2 被験者登録 2.3 治験薬 3. 盲検化の新しい方策 3.1 運搬及び交付と一体化した治験薬割付 3.2 治験薬製造過程での治験薬割付 6節 バイオマーカーを用いた試験実施計画書の記載内容 1. バイオマーカーを使った無作為化比較試験 1.1 エンリッチメントとバイオマーカー層別化の比較 1.2 バイオマーカー・ストラテジー・デザインとハイブリッド・デザイン 1.3 ハイブリッド・デザイン事例紹介(TAILORx) 2. バイオマーカー・アダプティブデザイン 2.1 バイオマーカー・アダプティブデザイン事例紹介(BATTLE-1) 2.2 バイオマーカー・アダプティブデザイン事例紹介(I-SPY-2) 3. バイオマーカー試験デザインに関するガイドラインの紹介 3.1 疫学的なバイオマーカー探索研究(PRoBE) 3.2 NCIタスクフォース:がん領域の早期臨床試験 3.3 FDAガイダンス:イメージング・エンドポイントの品質管理 4. 結語 　 　開発計画、治験に関する当局の指摘事項と指摘を出さないための試験計画 1節 指摘に繋がりやすい事項の傾向と対策 【1】 中枢神経系疾患における指摘事項の傾向と対策 1. 臨床試験のデザインについて 1.1 全般的事項 1.2 対象集団 1.3 用量設定 1.4 投与期間 1.5 有効性評価 1.6 安全性評価 2. 精神疾患領域の臨床試験の特徴について 2.1 プラセボ反応性について 2.2 ベースラインの重症度 2.3 前治療薬と併用薬 2.4 早期脱落例の影響 2.5 症状評価に関する熟練度について 3. 精神疾患領域における最近の承認審査の傾向について 【2】 循環器系疾患における指摘事項の傾向と対策 1. 総論 2. 各論 2.1 虚血性心疾患に対する薬剤 　 2.2 脂質異常症に対する薬剤 2.3 末梢血管疾患に対する薬剤 2.4 抗心不全薬 2.5 抗凝固薬及び抗血小板薬 2節 Registration Packageと規制当局とのコミュニケーション 1. 我が国の薬事法などの規制と制度に則った戦略 2. 臨床評価ガイドラインの解釈 3. 規制当局との応対 4. ICH (Efficacy)ガイドラインの実効性 5. 開発決定時期と規制当局とのコミュニケーション 6. 「国際共同治験」に関する規制当局とのコミュニケーション 7. 製造販売承認申請を目的とした評価とBenefit−risk balance 8. バイオマーカー戦略にコミュニケーション 9. 有意義な成果を得るための治験相談に関する一般的な留意点 10. 照会事項回答作成並びに相談者見解についてのコミュニケーション 　 　グローバル開発で行うべき臨床試験と計画ポイント 1節 国内外への申請を考慮した試験計画と症例数の検討 1. 後追いブリッジングから世界同時開発へ 2. 発想の転換が必要 3. 「国際共同治験に関する基本的考え方」のQ&A 6番 4. 地域ごと，国ごとに試験結果を見るとは？ 5. 日本人症例数を決定する要因 5.1 日本人症例数の上限:地域間のバランス 5.2 日本人症例数の下限:安全性の検討が可能な症例数 5.3 日本人症例数を決めるその他の要因 6. 方法1，方法2の使用方法 7. 国際共同治験のデザインは，結果の見方に依存する 2節 アジアとの国際共同試験実施における連携と効率化 1. アジアとの国際共同試験の現況 1.1 日亜試験の位置づけ 1.2 日本当局による日亜試験の承認例 1.3 日亜試験における薬事規制 2. アジアとの国際共同試験実施における連携と効率化 2.1 連携 2.2 効率化 2.3 国際共同試験における留意点 3節 国際共同治験の課題と外国臨床試験の受入 1. 外国臨床試験データの受入と民族的差異 1.1 民族的要因 1.2 外国臨床データの受入 1.3 臨床データパッケージの新地域の規制要件への適合性 1.4 欧州医薬品庁の外国臨床試験の外挿への見解 　 2. 国際共同治験の課題と戦略 2.1 国際共同治験の基本的な考え方 2.2 グローバル試験への参加時期 2.3 第I相試験 2.4 用量反応試験 2.5 ブリッジング試験 2.6 症例数 2.7 主要評価項目 2.8 対照薬 2.9 薬物相互作用 2.10 望ましい地域 2.11 国際戦略へのアプローチ 4節 グローバル開発の基本的戦略立案 1. 医療機関から見た国際共同治験 2. グローバル本社と開発担当者の情報伝達 3. 日本の医療機関の実情 4. 文化や国民性の問題 5. 事例検討から見る国際共同治験の問題点 5.1 実施可能性調査や施設調査 6. 公開情報を通じた事前調査依頼 7. 機密事項の取り扱い 7.1 治験の準備段階 8. プロトコール、同意説明文書の翻訳 9. 治験協力者のライセンスシステム 9.1 治験実施の際の問題事例 10. 時差で登録できなかった事例 11. 臨床検査の誤報告 12. 登録中止の連絡遅れ 12.1 その他の事例 13. ICH-GCPとJ-GCPの相違 14. 薬剤の破損が生じた事例 15. 付随研究としての遺伝子検査 16. 症例報告書の紛失 17. 医療機関から見た国際共同治験の現状分析 　 　臨床現場の現状と臨床試験デザインの構築 1節 がんにおける臨床試験デザインの設定法 【1】 肺がんの臨床試験デザイン設定 1. EGFRチロシンキナーゼ開発から学ぶ分子標的治療薬開発 1.1 EGFR遺伝子変異発見前の臨床試験 1.2 EGFR遺伝子変異の発見と臨床試験への導入 1.3 EGFR遺伝子変異陽性進行非小細胞肺癌におけるEGFRチロシンキナーゼ阻害剤の開発 2. EML4-ALK陽性肺癌におけるALK阻害剤に見る、分子標的治療薬開発の新潮流 2.1 EML4-ALK融合遺伝子発見と臨床試験への導入 2.2 クリゾチニブのFDA早期承認がもたらすもの 3. 臨床で求められるエンドポイント 3.1 エンドポイント 3.2 PFSを用いる有用性 4. 終わりに〜分子標的治療新時代への対応 【2】 乳がんの臨床試験デザイン設定 1. 臨床現場の診断、アンメットニーズの現状と臨床医が求めるエンドポイント 1.1 病態進行別に考慮した患者選択基準と投与量/投与期間の設定 1.2 エンドポイント候補と達成後の臨床アルゴリズム変化 1.3 現状のQOLと10年後までに達成してほしいエンドポイント 1.4 既存薬と今後ファーストライン、セカンドラインでほしい製剤像 2. 失敗する臨床試験デザインの傾向分析 2.1 PARP阻害剤(iniparib) 2.2 sunitinib試験 2.3 ホルモン陽性閉経後再発乳癌を対象にしたEXEとANAの比較第III相試験 【3】 胃がんの臨床試験デザイン設定 1. 病態進行別に考慮した患者選定基準と投与量/投与期間の設定 1.1 経口摂取が可能な患者の標準治療 1.2 高度腹水もしくは経口摂取不能な腹膜転移を有する胃癌患者の治療戦略 1.3 治療歴を有する切除不能進行・再発胃癌に対する標準治療 1.4 分子標的薬を用いた治療戦略 1.5 組織分類による治療戦略 2. エンドポイント候補と達成後の臨床アルゴリズム変化 2.1 検証的試験(第III相試験)におけるエンドポイント 2.2 エンドポイント達成後のアルゴリズムの変化 3. 失敗する臨床試験デザインの傾向分析 3.1 Entry時点でのドロップアウト 3.2 臨床試験参加中でのドロップアウト 【4】 肝細胞がんの臨床試験デザイン設定 1. はじめに 2. 作用 3. 臨床成績 3.1 難治性固形癌に対する第�T相試験 3.2 進行性肝細胞癌患者に対する第�U相試験 3.3 海外における第�V相試験 3.4 国内第�T相試験 4. 適用症例 5. 副作用とその対策 5.1 出血 5.2 肝機能障害 5.3 間質性肺炎 5.4 高血圧 5.5 手足皮膚反応 5.6 膵酵素の上昇 6. 今後の展望 【5】 前立腺がんの臨床試験デザイン設定 1. 前立腺癌の特徴 1.1 前立腺癌の疫学 1.2 前立腺癌の診断 1.3 前立腺癌とアンドロゲンおよびアンドロゲンレセプターについて 1.4 前立腺癌に対する治療法 1.5 去勢抵抗性前立腺癌について 1.6 骨転移に対する治療 2. 去勢抵抗性前立腺癌の臨床試験デザイン設定 2.1 去勢抵抗性前立腺癌に対する臨床試験デザイン 2節 炎症・自己免疫疾患の臨床試験デザインの設定法 【1】 関節リウマチの臨床試験デザイン設定�T〜診断と最新の試験デザインの現状〜 1. 関節リウマチの診断 1.1 関節リウマチとは 1.2 関節リウマチの診断 2. 関節リウマチ治療のコンセンサス 2.1 RAの初期治療 2.2 MTXを中心としたRAの初期治療 2.3 RAの治療目標としての寛解 3. 関節リウマチの評価 3.1 ACRコアセット 3.2 DAS28 3.3 SDAIとCDAI 3.4 総Sharpスコア変法(mTSS) 3.5 HAQ(health assessment questionnaire) 4. 生物学的製剤によるRA治療の現状 4.1 TNF阻害薬 4.2 非TNF生物学的製剤 5. RA治療のアンメットニーズ 5.1 より高い寛解導入率、維持率を求めて 5.2 バイオフリー寛解、薬剤フリー寛解を求めて 5.3 経口低分子量化合物によるキナーゼ阻害薬 5.4 より安全な治療を求めて 5.5 RA以外の適応拡大を求めて 【2】 関節リウマチの臨床試験デザイン設定�U 〜臨床試験デザインにおける各種項目設定のポイント〜 1. 臨床試験デザインにおける各種項目設定のポイント 1.1 患者選定基準 2. エンドポイントの設定 2.1 主要エンドポイント 2.2 ACR20％改善率 2.3 関節の構造的損傷の防止 2.4 副次エンドポイント 3. 有効性 3.1 治験期間 3.2 関節の構造的変化の進行抑制 4. 有害事象 5. 他社臨床試験の失敗と自社製品への捉え方 6. バイオマーカーを用いた臨床デザインの設定 7. 失敗する臨床試験デザインの傾向分析 【3】 変形性関節症の臨床試験デザイン設定 1. 臨床現場で求めるエンドポイントの設定 1.1 臨床現場(医師と患者)が求めるニーズ 1.2 変形性膝関節症の病態 1.3 既存薬と今後ファーストライン、セカンドラインで欲しい製剤像 2. 臨床試験デザインにおける各種項目設定のポイント 2.1 症状、病態の自然経過 2.2 患者選定基準 2.3 現在用いられているエンドポイント 2.4 新規開発薬のエンドポイント 3. 失敗しない臨床試験デザイン 【4】 多発性硬化症の臨床試験デザイン設定 1. 多発性硬化症の疫学・背景・診断 2. 臨床試験デザインの紹介 2.1 再発寛解型多発性硬化症患者に対するONO-4641 　 2.2 ONO-4641の治験デザイン 2.3 BG00002(ナタリズマブ)の国内治験 2.4 フィンゴリモドの日本人再発寛解型多発性硬化症患者を対象とした多施設共同試験 2.5 フィンゴリモドの国内治験デザイン 3節 中枢神経系疾患(神経系)の試験デザインの設定法 【1】 アルツハイマー病の臨床試験デザイン設定 1. 既存のコリンエステラーゼ阻害薬、NMDA受容体拮抗薬の治験の問題点 1.1 臨床評価項目 1.2 患者選定基準 1.3 投与量・投与期間 2. disease-modifying drugにおける患者選定基準と評価方法 2.1 US-ADNIおよびJ-ADNI 2.2 アルツハイマー病のdisease-modifying drugの候補 2.3 今後セカンドラインでほしい製剤像 【2】 パーキンソン病の試験デザイン設定 1. 組み入れの成功に必要なもの 2. 脱落を抑える研究とは 3. パーキンソン病研究におけるアンメットニーズの現状と臨床医が求めるエンドポイント 3.1 エビデンスの得られている運動症状・運動合併症に対する治療法 3.2 エビデンスが不十分な非運動症状に対する治療介入 3.3 今後の臨床試験が期待される進行抑制治療介入 3.4 どのようなエンドポイントがのぞましいか 4節 統合失調症の試験デザインの設定法 1. 臨床現場の診断、アンメットニーズの現状と臨床医が求めるエンドポイント 1.1 病態進行別の患者選定基準と投与量/期間の設定 1.2 エンドポイントの候補と治療アルゴリズムへの影響 1.3 QOL評価の現状と10年後までに達成したいエンドポイント 1.4 既存薬および将来のファーストライン、セカンドラインで望まれる製剤像 2. 臨床試験デザインにおける各種項目設定のポイント 2.1 患者選定基準およびエンドポイントの設定 2.2 有効性と有害事象 3. 失敗しない臨床試験デザインの作成―自社製品開発に向けて 5節 痛み治療の臨床試験デザインの設定法 【1】 炎症性疼痛の試験デザイン 1. 臨床現場の診断、アンメットニーズの現状と臨床医が求めるエンドポイント 1.1 病態進行別に考慮した患者選定基準と投与量/投与期間の設定 1.2 エンドポイント候補と達成後の臨床アルゴリズム変化 2. 失敗する臨床試験デザインの傾向分析 2.1 臨床試験の際に注目する点 2.2 性格による痛みの評価は異なる可能性が高い。 2.3 「患者の視点と医師の視点」からみた対策 2.4 医師の視点と企業の視点 2.5 「医師の視点と企業の視点」からみた対策 2.6 臨床試験の際のプラセボ効果を除くための工夫 【2】 線維筋痛症の試験デザイン設定 1. 線維筋痛症とは 2. 線維筋痛症の病態 3. 現在の線維筋痛症の治療 4. 線維筋痛症の症状評価スケール 4.1 JFIQ(日本語版FIQ) 4.2 FAS-31 5. 疼痛の測定方法 5.1 主観的疼痛測定方法 5.2 客観的評価法 6. 精神症状の評価 6.1 Hospital Anxiety and Depression scale:HADS 6.2 ハミルトンうつ病評価尺度( Hamillton Depression Scale) 6.3 Beck抑うつ評価尺度( BDI-�U) 7. 現在までの主な臨床試験 7.1 セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害薬 7.2 プレガバリン、ガバペンチン 8. 臨床試験を行う上での注意点 8.1 適応疾患の確保 8.2 適切なプラセボの設定 8.3 抑うつ状態などの精神症状の問題 9. 失敗する臨床試験デザインの傾向分析 6節 ネフローゼ症候群治療薬の臨床試験デザインに求められるもの 1. 特発性膜性腎症 2. ネフローゼ症候群をきたすその他の疾患 7節 アトピー性皮膚炎治療薬の臨床試験デザインの設定法 1. 臨床現場の診断、アンメットニーズの現状と臨床医の求めるエンドポイント 1.1 患者選定基準と投与期間の設定 1.2 エンドポイント候補と臨床アルゴリズム変化 1.3 現状のQOLと10年後までに達成してほしいエンドポイント 1.4 既存薬と今後ファーストライン、セカンドラインでほしい製剤像 2. 臨床試験デザインにおける各種項目設定のポイント 2.1 患者選定基準 2.2 エンドポイントの設定 2.3 有効性の評価 2.4 有害事象 2.5 バイオマーカー 3. 失敗しないための臨床試験デザイン 8節 過活動膀胱の臨床試験デザインの設定法 1. 臨床試験とは 2. 日本での過活動膀胱の臨床試験デザイン 3. 今後の展望 9節 その他の臨床試験デザイン 【1】 非ウイルス型ＤＮＡプラスミドワクチンの臨床試験デザイン 1. はじめに 2. Aβペプチド・ワクチン(AN1792)の臨床試験と副作用による中断 3. 改良型ペプチド・ワクチンの開発とCAD106の臨床試験 4. 非ウイルス型プラスミドDNAワクチン型DNAワクチン(YM3711)の前臨床試験の経過と臨床試験計画 5. まとめ 【2】 降圧剤の配合剤の試験デザイン 1. 臨床現場の診断、アンメットニーズの現状と臨床医が求めるエンドポイント 1.1 病態進行別に考慮した患者選定基準と投与量/投与期間の設定 1.2 エンドポイント候補と達成後の臨床アルゴリズム変化 1.3 現状のQOLと10年後までに達成してほしいエンドポイント 1.4 既存薬と今後ファーストライン、セカンドラインでほしい製剤像 1.5 バイオマーカーを用いた臨床デザインの設定 2. 失敗する臨床試験デザインの傾向分析 2.1 輸液等用時調整が困難なもの 2.2 副作用(毒性)軽減または相乗効果があるもの 2.3 患者の利便性の向上に明らかに資するもの 2.4 その他配合意義に科学的合理性が認められるもの 　 臨床試験計画とデザインの設定 Copyright　(C) 2012　NTS Inc. All right reserved.